據《康熙湄潭縣志》載：“明萬歷二十八年（公元1600年），播平建縣，以關外四牌地置湄潭縣，卜治于苦竹壩而城之”，“東有江水流轉至縣之主脈玉屏山北，環繞縣城，轉西至南，有湄水橋之水顛倒流合，匯為深淵，彎環如眉，故曰湄潭。”
隋大業十一年（615年），招慰置義泉縣，以帶山泉為名，隸明陽郡。大業十二年（616年）新置牢州，州治設于義泉縣，領二縣。
唐武德二年（619年），廢牢州，置義州，治所仍設于義泉，領義泉等五縣。武德四年（621年），義州改稱智州。至貞觀五年（631年），智州領屬義泉等九縣，貞觀十一年（637年），智州復稱牢州。貞觀十七年（643年），廢牢州，義泉拔隸夷州。天寶元年（742年）夷州改稱義泉郡，移治于義泉，稱夷州義泉郡。乾元元年（758年），該郡復稱夷州，州治復遷綏陽（今鳳岡綏陽場）。此后，義泉不復為州郡治所，義泉縣隸屬夷州。
五代十國時期，黔州都督府所領五縣為楚蜀相爭，夷州及其所領之義泉等五縣，實行土官自治。
北宋太平興國三年（978年），夷州因土官任朗政入朝歸附，朝廷令其為“羈縻夷州”。大觀二年（1108年），夷州廢，次年以地置承州，統領義泉等五縣。
元代，置錫樂平等處、容山蠻夷長官司，屬播州軍民安撫司。
明洪武初年，置容山長官司，屬播州宣慰司。明萬歷二十九年（1601年），平定播州之亂，改土歸流，分播州為二，以茶山關、渡上關、大小板角關、苦竹關、青龍關為界，關外屬黔，設平越軍民府，領黃平及余慶、甕安、湄潭、安化四縣。湄潭縣正式成立，黃家桂首任知縣。
清順治十六年（1659年），湄潭縣歸入清廷，仍隸平越軍民府。康熙二十年（1681年），湄潭隸屬貴州省分守貴東道平越軍民府。次年，道廢。二十六年（1687年），改稱平越府。嘉慶三年（1798年），改為平越直隸州，直至清末，湄潭縣皆為其屬縣之一。惟同治元年至七年（1862年至1868年），為鎮壓號軍之便，將湄潭暫隸遵義府。
民國二年（1913年），廢府州建置后，湄潭縣屬貴州黔中道。九年（1920年），廢道后直屬于省。二十四年（1935年），屬貴州省第六行政督察區，次年改屬第五行政督察區。
1949年，屬遵義專區。1958年12月，鳳岡縣、余慶縣并入，1961年8月復將鳳岡縣、余慶縣分出歸屬遵義市。
2000年，湄潭縣轄9個鎮、6個鄉。2003年，湄潭縣轄9個鎮、6個鄉，120個村委會、18個居委會。9個鎮為湄江鎮、永興鎮、復興鎮、馬山鎮、魚泉鎮、黃家壩鎮、高臺鎮、茅坪鎮、興隆鎮。6個鄉為西河鄉、洗馬鄉、新南鄉、石蓮鄉、抄樂鄉、天城鄉。
2013年12月31日，湄潭縣包括新南、抄樂、天城、洗馬、西河在內的6個鄉撤鄉設鎮工作全部結束，全縣9鎮6鄉變為15個鎮。分別為湄江鎮、永興鎮、復興鎮、馬山鎮、魚泉鎮、黃家壩鎮、高臺鎮、茅坪鎮、興隆鎮、西河鎮、洗馬鎮、新南鎮、石蓮鎮、抄樂鎮、天城鎮共15個鎮。
